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「银尊娱乐场app版」小小的酵母,竟然藏着基因突变的秘密

2020-01-11 16:28:45

「银尊娱乐场app版」小小的酵母,竟然藏着基因突变的秘密

银尊娱乐场app版,1944年,哥伦比亚大学遗传学博士生伊夫琳·威特金(evelyn witkin)犯了一个幸运的错误。

在一次实验时,她意外地让数百万个大肠杆菌接受了致命剂量的紫外线照射。第二天,她回到实验室查看样本,发现几乎所有的样本都死了,只有一个例外。该样本有四个菌细胞存活了下来,并继续生长。不知怎么地,那些细胞对紫外辐射产生了耐受性。培养物的每个细胞恰恰发生了存活所需的那种突变,威特金觉得这也太巧了,以至于让她怀疑这到底是不是巧合。

在后来的20年里,威特金一直想要弄明白这些突变体出现的方式和缘由。

这些研究把她引向了后来所谓的sos反应,这是细菌在其基因组受损时采用的一种dna修复机制。当这种机制起作用时,会有几十个基因变得活跃起来,突变率升高。这些额外的突变,虽然其作用往往是害多利少,但它们能产生适应能力,比如对紫外线或抗生素的耐受性。

从那时起,进化生物学家就在思考一个问题:大自然是否倾向于这种安排?突变率的升高,只是天生出错率就偏高的dna修复过程的继发结果吗?还是像某些研究人员所说,突变率的升高是一种进化而来的适应能力,帮助细菌在恶劣环境中更快地进化出有利的特性?

这给科学研究带来的挑战,不仅仅在于需要找到有力地证据来证明恶劣环境会导致非随机突变,还要找到使有利突变更可能发生、与分子生物学其余内容相符的合理机制。几十年来,科学家们对细菌和更复杂的有机体进行了不断研究。

对于某些突变,目前最新也可能是最好的解释,来自于一项对酵母的研究。

剑桥大学巴布拉汉研究所分子生物学和遗传学专家乔纳森·赫思雷(jonathan houseley)领导的一支团队提出了一种机制,该机制能促使酵母基因组的某些区域以特定方式产生更多突变,让酵母更具适应能力。

“这是环境对基因组产生影响、根据需求形成适应能力的全新途径。”贝勒医学院分子和人类遗传学教授菲利普·黑斯廷斯(philip hastings)说。但也有些科学家在夸奖了这项研究时也提醒说,这一观点还存在争议,仍然有很多的猜测成分在内,需要更多的证据支持。

“我希望从有机制可循的角度入手,而不是提出那种非常宽泛的问题,比如‘突变始终是随机的吗?’”赫思雷说。他和同事把注意力对准了一个特定种类的突变,名为“拷贝数变异”。dna内通常包含某些碱基对序列甚至整个基因的多份拷贝。不同个体之间的拷贝数存在差异,因为当细胞在分裂之前进行dna复制时,某些错误会插入一些额外的基因序列拷贝,亦或是删除掉一些。例如,就人类而言,人与人之间有5%至10%的基因存在拷贝数变异。其中一些变异与癌症、糖尿病、自闭症和很多遗传病有关。

赫思雷猜测,至少在某些情况下,这种基因拷贝数变异可能是对压力或恶劣环境的某种响应。

2015年,赫思雷和同事曾提出一种机制,该机制促使酵母细胞产生更多的、与核糖体基因有关的拷贝数变异。

核糖体是细胞的组成部分,负责合成蛋白质。但他们未能证明这种变化是由环境变化或限制所导致的、有针对性的适应性反应。尽管如此,他们认为,在营养充足和蛋白质合成需求更高的情况下,酵母会产生更多的核糖体基因拷贝。

因此,赫思雷决定测试类似机制是否会被不利的环境变化激活,更直接地作用于基因。

在2017年发表的论文中,他和同事聚焦于一种名为cup1的基因,它能帮助酵母抵抗铜的毒性。他们发现,当酵母暴露于含铜环境时,细胞中的cup1拷贝数变异增加。平均来看,大多数细胞拥有较少的cup1拷贝,而拥有更多拷贝的酵母细胞(占到细胞总数的10%左右)对铜更耐受,并茁壮成长。赫思雷说:“少数出现正确突变的细胞处在了有利地位,能在生存竞争中胜过其他同类。”

但是这种变化本身并不能说明什么问题。因为,如果是环境中的铜在导致突变,那么cup1拷贝数变异的变化,可能只是其他某种未知机制使得突变率升高的一个副产品。为了排除这种可能性,研究人员重新编辑了cup1基因,让它对无害的、非诱变的半乳糖而不是铜作出反应。当这些被修改的酵母细胞暴露于半乳糖环境时,cup1基因拷贝数变异也发生了变化。

酵母细胞似乎正好在基因组中的恰当位点,定向产生更多的变异。经过更多的努力,研究人员发现了这种现象背后的生物机制因素。我们已经知道,当细胞进行dna复制时,复制机制有时会突然暂停。通常来说,复制机制能够重启,从上次暂停的地方接着进行。如果重启失败,细胞会返回复制过程的起点,但在这么做的时候,细胞有时会意外删除某个基因序列,又或者复制额外的拷贝。这就是正常情况下导致拷贝数变异的原因。但赫思雷和同事认为,多个因素的结合使这些复制错误很有可能发生在那些积极响应环境压力的基因身上,这意味着它们更可能出现拷贝数变异。

重点在于,这些影响集中于负责响应环境的基因,让自然选择有更多的机会来微调基因表达水平,从而更好地应对某些外界挑战。实验证据似乎表明,恶劣环境会促使细胞控制基因突变,最大程度地改善适应性。这让人想起法国博物学家拉马克(jean-baptiste lamarck)先于达尔文提出的进化学说。他认为,有机体的进化方式是把环境习得特性遗传给下一代。但赫思雷坚称,这种相似性只是表面上的。

“我们提出的机制完全源于达尔文式随机突变选择,只不过它能促进恰当基因位点发生非随机突变。”赫思雷说,“这不是拉马克式适应,只是达到了相同的结果而已。”

1943年,微生物学家萨尔瓦多·卢里亚(salvador luria)和生物物理学家马克斯·德尔布吕克(max delbrück)通过实验证明,大肠杆菌的基因突变是随机发生的。此后,细菌sos反应等观察发现使一些生物学家很想知道,随机突变的观点是不是存在重大漏洞。例如,在1988年,哈佛大学的约翰·凯恩斯(john cairns)和同事在《自然》杂志上发表了一篇颇具争议的论文。他们发现,如果把本来无法吸收乳糖的细菌置于乳糖是唯一食物来源的环境中,细胞很快就会进化出吸收乳糖的能力。凯恩斯声称,这说明细胞拥有优先产生某些有利突变的机制。

芽殖酵母(s. cerevisiae)在琼指平板上作为菌落进行生长。如果近期的某个研究是正确的,一个帮助这些细胞修复dna损伤的机制可能也导致了更多的适应性突变,这可以帮助细胞在恶劣环境下更快地进化。

这一观点缺乏实验证据的支持,但促使一些生物学家成为适应性突变理论的支持者。他们认为,即使细胞无法在特定环境中定向产生所需的确切突变,也能通过升高突变率以加快遗传改变的方式来适应环境。

赫思雷团队的研究似乎为这种看法提供了支撑。在酵母身上发现这种机制,“并不存在那种指定具体突变的功能”印第安纳大学生物学家帕特里夏·福斯特(patricia foster)说,“但是证据显示它可以加快突变速度。”

贝勒医学院的黑斯廷斯持相同看法,并称赞赫思雷提出的机制很好地解释了为什么不是整个基因组出现更多突变“你需要先转录一个基因才可能发生突变。”他说。

然而,适应性突变理论没有得到大多数生物学家的认可,很多生物学家对凯恩斯的实验和赫思雷的新实验持怀疑态度。他们认为,即使更高的突变率产生了对环境压力的适应性,但仍然没有令人信服的证据证明,更高的突变率本身就是对压力的一种适应。

“乍看之下,这种解释很有吸引力。”加州大学遗传学家和微生物学家约翰·罗斯(john roth)说,“但我认为是错的。我不认为这些压力诱导突变的例子是正确的。对于那种现象,可能存在其他某种不明显的解释。”

“我认为(赫思雷的研究)很好,切中了有关适应性突变的争论。”宾夕法尼亚大学生物学家保罗·斯涅高斯基(paul sniegowski)说,“但归根结底,这仍然只是一个假设。”

他接着说,想要更确切地证实适应性突变理论,“他们必须使用进化生物学家使用的验证方法来证明”。

也就是建立理论模型,确定适应性突变能力是否可以在合理的时间内产生,然后观察实验室里的生物种群是否能进化出这样的机制。

尽管存在质疑的声音,赫思雷及其团队仍然坚持他们的研究,想要弄清楚适应性突变与癌症和其他生物医学问题的关联。

“癌症对化疗产生耐药性的事情很常见,是治愈癌症的一个重大障碍。”赫思雷说。

他认为,化疗药物和其他对肿瘤的压力可能促使癌细胞进一步突变,包括耐药性突变。如果他在其酵母研究中探索的那种机制推动了耐药性的产生,这很可能代表了一个新的药物靶标。在治疗癌症患者的过程中,使用普通的化疗,然后配合专用药剂来抑制产生耐药性突变的生物化学变化。

翻译:于波

来源:quanta magazine

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